Le syndrome de Lynch

Le syndrome HNPCC (Hereditary Non polyposis Colorectal cancer) ou syndrome de Lynch est une prédisposition héréditaire aux cancers, liée à la présence d'une mutation germinale d'un des gènes du système de réparation de l'ADN après mésappariement.

Les cancers les plus fréquemment observés sont celui du colon, de l'endomètre, de l'ovaire, de l'estomac et à un moindre degré du tractus biliaire, de la vessie et du grêle.

Caractéristiques biologiques

Les gènes MMR ( MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2) codent les enzymes de réparation des mésappariements de l'ADN. Le schéma ci-dessous explique la réparation de l'ADN après erreur de mésappariement.

En [1], on note deux mésappariements.

 

En [2], les protéines issues de la transcription des analogues humains des gènes bactériens Mut L et Mut S (la protéine p160) repèrent le site et se fixent sur ce site.

En [3], d’autres protéines de réparation se fixent sur le site (protéines issues de la transcription des analogues humains des gènes bactériens de Mut S et Mut L).

En [4], une incision – excision, une nouvelle synthèse et une ligature permettent la restitution ad integrum.

L'inactivation d'un gène MMR induit des mutations des gènes de contrôle de l'apoptose et du cycle cellulaire. Elle confère à la cellule cancéreuse un phénotype moléculaire dit MSI + ou instabilité des microsatellites ou microsatellitaires. Les microsatellites sont des séquences d'ADN, le plus souvent non codantes, qui sont dus à la répétituion d'un motif de 1 à 4 nucléotides. Cette zone devient difficile à répliquer avec un accroissement permanent de mésappariements. Ceci entraîne l'apparition de nouveaux allèles transmis aux cellules filles.

Explication sur la survenue des boucles de mésappariements.

Du fait de l'absence de réparation, on observe des boucles de plus en plus importantes, qui peuvent être totalement indépendantes de la double hélice initiale.

Lorsqu'on étudie au niveau chromosomique ces anomalies, on observe l'apparition de bandes très denses, en positions variées et de fragments indépendants de matériel nucléaire.

Ce phénomène n'est pas spécifique des formes héréditaires mais s'observe aussi dans les cancers sporadiques et sont liés à une hyperméthylation du promoteur du gène MLH1, ce qui conduit à l'inactivation du gène.

La recherche d'un phénotype tumoral MSI+ nécessite de disposer d'ADN tumoral (extrait à partir du cancer ou de l'adénome avancé), analysable en biologie moléculaire (conditions de fixation particulières).

Clinique

Le syndrome HNPCC est une maladie autosomique dominante à forte pénétrance (entre 70 et 80%).(Lynch et al)

Les critères dits d'Amsterdam II permettent de définir les conditions pour évoquer le diagnostic :

      • au moins trois parents atteints d'un cancer prouvé appartenant au spectre du syndrome HNPCC (df plus haut),
      • un des sujets pparenté au premier degré aux deux autres,
      • au moins deux générations successives atteintes,
      • au moins un diagnostic de cancer posé avant l'âge de 50 ans,
      • exclusion d'une polypose adénomateuse familiale.

Chez les patients atteints, le risque de développer un cancer avant 50 ans est de l'ordre de 60%.

Dans 70% des cas, les cancers coliques sont localisés à droite, entre le cæcum et l'angle colique gauche.

Très souvent, malgré ce que le nom indique, il existe une filiation entre un adénome d'abord plan, puis compliqué, puis un cancer. Les adénomes prédominent là-aussi à droite (ce qui n'est pas le cas des adénomes habituels). Le phénomène MSI + est observé dès le stade du polype.

Diagnostic génétique

Il convient d'adresser le patient suspect (et ensuite ses proches) :

      • pour établir un arbre généalogique précis,
      • pour valider les cancers et le phénotype tumoral MSI +,
      • pour poser l'indication d'une analyse génétique constitutionnelle des gènes MMR.

Les tests étant longs à obtenir, on réserve, pour les proches, l'analyse constitutionnelle (notamment la recherche d'une extinction des protéines hMLH1, hMSH2, hPMS2 ou hMSH6 (cf. plus haut le rôle de ces protéines), à des sujets ayant atteint l'âge de la pathologie (vers 20-25 ans).

Mesures de prévention

La surveillance endoscopique des patients et des proches porteurs de la mutation délétère s'effectuera par colonoscopie totale dès l'âge de 25 ans, répétée tous les deux ans si elle est normale. Certains auteurs recommandent l'utilisation de la chromo-endoscopie (coloration de la surface colique à l'indigo carmin) pour sensibiliser la détection des polypes plans (T. Lecomte et coll). On peut souvent réaliser une colectomie segmentaire en cas de polype grave ou de cancer. La colectomie totale n'est pas recommandée (tout au moins en France) compte tenu de sa morbidité et de la possibilité de surveillance.

On pourrait discuter aussi la chirurgie de l'endomètre (une fois le désir d'enfant satisfait).

On recommande souvent la pratique d'endoscopie gastrique (recherche d'hélicobacter pylori). Certains recherchent aussi les hématuries microscopiques.

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