Le gène BRCA1

Le gène BRCA1 est un grand gène situé sur le chromosome 17q contenant 22 exons codant 1.683 acides aminés. Plus de 500 mutations ou variations de séquence ont déjà été décrites, et le plus souvent une mutation semble unique pour chaque famille.

Près de 90% des familles atteintes d'un cancer du sein ou de l'ovaire de transmission dominante autosomale présentent une anomalie chromosomique de cette région.

Pour les familles n'ayant que des cancers du sein, on retrouve l'anomalie dans environ 45% des cas.

Certaines familles, n'ayant que des cancers de l'ovaire, ont aussi une anomalie de BRCA1.

Les hommes porteurs d'une anomalie BRCA1 ne semblent pas avoir un risque accru de cancer.

L'anomalie génétique de BRCA1 est transmise de façon dominante, autosomale mais avec une pénétrance incomplète. Environ 50% des enfants portent ce trait. Les femmes porteuses du trait ont un risque de développer un cancer du sein pendant leur vie dans 55 à 85% des cas et un cancer de l'ovaire dans 15 à 45% des cas.

Le gène BRCA2

Isolé en 1995, le gène BRCA2 est situé sur le chromosome 13q12-13 et n'a aucune homologie avec le gène BRCA1. Plus de 100 mutations différentes ont été dénombrées avec peu de mutations communes aux différentes familles.

Le risque de cancer du sein (durant la vie) chez les femmes porteuses d'une anomalie de BRCA2 est d'environ 55 à 85% et de cancer ovarien de 10 à 20%.

A la différence de BRCA1, les hommes porteurs d'une anomalie de ce trait ont un risque de 6% de cancer du sein durant leur vie (soit 100 fois plus que la population masculine standard), et il semble exister un excès de cancers de la prostate et peut-être du larynx.

Rôle de BRCA1 et BRCA2

BRCA1 et BRCA2 sont des gènes suppresseurs de tumeurs qui agissent comme des gardiens du génome. Les mutations germinales sont autosomales, et la mutation d'un seul allèle est suffisante pour accroître la susceptibilité. Mais, les tumeurs n'apparaissent que lorsque le second allèle est altéré (mutation somatique).

La caractérisation des anomalies protéiniques produites par les anomalies des gènes n'est pas toujours facile à démontrer. Certaines anomalies ont été surtout retrouvées chez les femmes juives Ashkénazes.

BRCA1 et BRCA2 contrôleraient la régulation du cycle cellulaire et de la réparation du DNA à travers une interaction avec p53. Cependant, les études précises manquent encore.

Génétique des populations porteuses de BRCA1 ou BRCA2 

L'étude de la transmission des anomalies génétiques est importante. Le cancer du sein survenant après la période de reproduction, les anomalies germinales peuvent ainsi être transmises de génération en génération.

Cependant, la pénétrance est variable. La proportion des familles à cancer du sein qui ont l'anomalie sur BRCA1 varie entre 7% (cancers du sein uniquement) à 40% (familles ayant les deux types de cancers). On retrouve l'anomalie chez 6 à 13% des femmes jeunes ayant un cancer du sein. Ces chiffres sont inférieurs à ce que l'on pensait initialement.

Au total, moins de 1% de la population féminine semble porteuse d'une anomalie de BRCA1 et environ 3 à 5% des cancers du sein.

Les atteintes du BRCA2 semblent plus nettement démontrées chez les cancers du sein de l'homme avec des antécédents familiaux fréquents de cancers de l'ovaire ou du sein. Chez des populations très consanguines (juifs Ashkénazes ou en Islande), on retrouve une même altération du gène BRCA2 évoquant une transmission à partir d'un fondateur (fondatrice).

Phénotype des cancers héréditaires mammaires

Les cancers en rapport avec des anomalies de BRCA1 ou BRCA2 semblent avoir des facteurs de moins bon pronostic : grade histologique élevé (cf. chapitre histologie), augmentation de l'aneuploïdie et du nombre de phase S en cytométrie de flux. Cependant, la survie sans récidive paraît équivalente à celle des autres malades jeunes porteuses d'un cancer du sein.

Rôle des facteurs hormonaux

De nombreuses études ont été publiées sur le rôle de la parité, de l'âge à la puberté, de l'utilisation d'œstrogènes (sous forme de pilule contraceptive contenant aussi un progestatif) aussi bien pour les cancers du sein habituels que pour les malades ayant des antécédents familiaux en rapport avec une altération du gène BRCA1 ou BRCA2.

Ces études n'apportent pas une conclusion uniforme, de nombreux facteurs exogènes ou endogènes non ou mal connus intervenant sans doute dans la cancérogenèse mammaire.

Les contraceptifs oraux semblent avoir un rôle protecteur dans les cancers ovariens dans les familles avec altération du gène BRCA1 BRCA2 ( étude du groupe d'étude clinique du cancer ovarien héréditaire).

L'étude de l'utilisation du tamoxifène pour réduire l'incidence du cancer du sein (cf. prévention chimique) ne comportait pas suffisamment de sujets porteurs d'une anomalie sur les gènes BRCA1 ou BRCA2 pour permettre des conclusions sur le rôle éventuel d'une telle prévention chimique.

Prévention pour le cancer du sein

De plus en plus d'auteurs préconisent des interventions à titre préventif. (voir la revue de Salhab M et al). Ces auteurs ont étudié l'augmentation (théorique) de survie apportée par différentes techniques : surveillance rapprochée, prescription d'oestro-progestatifs, prescription de tamoxifène, mastectomies préventives, salpingo-ovariectomie prophylactique.

Ainsi, beaucoup de mastectomies préventives sont effectuées aux Etats Unis. Pour avoir une chance d'être efficaces, elles nécessitent d'être totales pour enlever tout le tissu mammaire. Trois techniques sont utilisées : la mastectomie totale, la mastectomie avec conservation de l’étui cutané , la mastectomie avec conservation de la plaque aréolo-mamelonnaire.Même dans ce cas, il en résulte une altération de la sensibilité du mamelon et de la peau environnante, la nécessité d'une reconstruction esthétique, avec utilisation d'implants. Cette chirurgie mutilante semble réduire le risque de cancer du sein de près de 90 %. Bien qu'il s'agisse d'une réelle mutilation, il semble que la surveillance rapprochée par mammographie ou même par IRM ne soit pas aussi efficace.

L'ovariectomie prophylactique réduirait d'environ 50% le risque de cancer du sein chez les femmes porteuses d'anomalies des gènes BRCA-1 ou BRCA-2.

Une autre option de prévention du cancer mammaire est la surveillance mammaire étroite : on pratiquera chaque année une IRM mammaire, avec injection de gadolinium, associée à une mammographie/échographie. Il existe des risques importants de faux positifs, nécessitant une relecture attentitve). Ce bilan doit être pratiqué dès l'âge de 30 ans, voire plus tôt si le risque familial est plus précoce.

Pour l'instant, les traitements médicaux de prévention sont réservés à des essais de prévention, le plus souvent organisés à l'échelle internationale.

En France, l'Institut National du Cancer recommande de discuter avec toute femme porteuse de mutations BRCA-1 ou BRCA-2 d'une prophylaxie active.

Pour le cancer de l'ovaire

Pour les cancers de l'ovaire, on ne dispose pas de méthodes de détection précoce et le diagnostic est le plus souvent tardif. Cependant, l'ablation isolée des ovaires ne réduit pas le risque de cancers péritonéaux qui surviennent après l'intervention. On préconise maintenant une ablation simultanée des trompes et des ovaires (annexectomie bilatérale), les cancers de l'ovaire étant, sans doute, souvent issus de l'épithélium des trompes. Il persiste un risque de cancer péritonéal d'environ 5% dans les 20 ans suivant la chirurgie.

Devant le caractère imprévisible du cancer ovarien, le Collège Américain de Gynécologie recommande chez les femmes porteuses d'anomalie des gènes BRCA1 ou BRCA2 une annexectomie prophylactique, une fois le désir d'enfant satisfait ou après la ménopause. L'âge précis de cette intervention doit tenir compte aussi du gène altéré. L'Institut National du Cancer recommande d'en discuter avec la patiente après 40 ans. L'hormonothérapie substitutive apparaît possible sous couvert d'une surveillance mammaire rapprochée. Il n'y a pas d'intérêt, sauf situation particulière, à associer une hystérectomie à cette annexectomie bilatérale. Cette ovariectomie bilatérale est en général mieux tolérée psychiquement par les patientes du fait de l'absence d'effet cosmétique. Il s'agit cependant d'une décision difficile à prendre et qui doit être le fruit d'un dialogue confiant avec la patiente.

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