Le gène BRCA1 est un grand gène situé sur le chromosome 17q contenant 22 exons codant 1.683 acides aminés. Plus de 500 mutations ou variations de séquence ont déjà été décrites, et le plus souvent une mutation semble unique pour chaque famille.
Près de 90% des familles atteintes d’un cancer du sein ou de l’ovaire de transmission dominante autosomale présentent une anomalie chromosomique de cette région.
Pour les familles n’ayant que des cancers du sein, on retrouve l’anomalie dans environ 45% des cas.
Certaines familles n’ayant que des cancers de l’ovaire ont aussi une anomalie de BRCA1.
Les hommes porteurs d'une anomalie BRCA1 ne semblent pas avoir un risque accru de cancer.
L’anomalie génétique de BRCA1 est transmise de façon dominante, autosomale mais avec une pénétrance incomplète. Environ 50% des enfants portent ce trait. Les femmes porteuses du trait ont un risque de développer un cancer du sein pendant leur vie dans 55 à 85% des cas et un cancer de l’ovaire dans 15 à 45% des cas.
Isolé en 1995, le gène BRCA2 est situé sur le chromosome 13q12-13 et n’a aucune homologie avec le gène BRCA1. Plus de 100 mutations différentes ont été dénombrées avec peu de mutations communes aux différentes familles.
Le risque de cancer du sein (durant la vie) chez les femmes porteuses d’une anomalie de BRCA2 est d’environ 55 à 85% et de cancer ovarien de 10 à 20%. A la différence de BRCA1, les hommes porteurs d’une anomalie de ce trait ont un risque de 6% de cancer du sein durant leur vie (soit 100 fois plus que la population masculine standard), et il semble exister un excès de cancers de la prostate et peut-être du larynx.
BRCA1 et BRCA2 sont des gènes suppresseurs de tumeurs qui agissent comme des gardiens du génome. Les mutations germinales sont autosomales, et la mutation d’un seul allèle est suffisante pour accroître la susceptibilité. Mais, les tumeurs n’apparaissent que lorsque le second allèle est altéré (mutation somatique).
La caractérisation des anomalies protéiniques produites par les anomalies des gènes n'est pas toujours facile à démontrer. Certaines anomalies ont été surtout retrouvées chez les femmes juives Ashkénazes.
BRCA1 et BRCA2 contrôleraient la régulation du cycle cellulaire et de la réparation du DNA à travers une interaction avec p53. Cependant, les études précises manquent encore.
L'étude de la transmission des anomalies génétiques est importante. Le cancer du sein survenant après la période de reproduction, les anomalies germinales peuvent ainsi être transmises de génération en génération.
Cependant, la pénétrance est variable. La proportion des familles à cancer du sein qui ont l'anomalie sur BRCA1 varie entre 7% (cancers du sein uniquement) à 40% (familles ayant les deux types de cancers). On retrouve l'anomalie chez 6 à 13% des femmes jeunes ayant un cancer du sein. Ces chiffres sont inférieurs à ce que l'on pensait initialement.
Au total, moins de 1% de la population féminine semble porteuse d'une anomalie de BRCA1 et environ 3 à 5% des cancers du sein.
Les atteintes du BRCA2 semblent plus nettement démontrées chez les cancers du sein de l'homme avec des antécédents familiaux fréquents de cancers de l'ovaire ou du sein. Chez des populations très consanguines (juifs Ashkénazes ou en Islande), on retrouve une même altération du gène BRCA2 évoquant une transmission à partir d'un fondateur (fondatrice).
Les cancers en rapport avec des anomalies de BRCA1 ou BRCA2 semblent avoir de moins bons facteurs pronostiques : grade histologique élevé (cf. chapitre histologie), augmentation de l'aneuploïdie et du nombre de phase S en cytométrie de flux. Cependant, la survie sans récidive paraît équivalente à celle des autres malades jeunes porteuses d'un cancer du sein.
De nombreuses études ont été publiées sur le rôle de la parité, de l'âge à la puberté, de l'utilisation d'œstrogènes (sous forme de pilule contraceptive contenant aussi un progestatif) aussi bien pour les cancers du sein habituels que pour les malades ayant des antécédents familiaux en rapport avec une altération du gène BRCA1 ou BRCA2.
Ces études n'apportent pas une conclusion uniforme, de nombreux facteurs exogènes ou endogènes non ou mal connus intervenant sans doute dans la cancérogenèse mammaire.
Les contraceptifs oraux semblent avoir un rôle protecteur dans les cancers ovariens dans les familles avec altération du gène BRCA1 BRCA2 ( étude du groupe d'étude clinique du cancer ovarien héréditaire)
L'étude de l'utilisation du tamoxifène pour réduire l'incidence du cancer du sein (cf. prévention chimique) ne comportait pas suffisamment de sujets porteurs d'une anomalie sur les gènes BRCA1 ou BRCA2 pour permettre des conclusions sur le rôle éventuel d'une telle prévention chimique.
Certains auteurs préconisent des interventions à titre préventif.
Ainsi, des mastectomies préventives ont été effectuées aux États Unis. Pour avoir une chance d'être efficaces, elles nécessitent d'être totales pour enlever tout le tissu mammaire. Il en résulte une altération de la sensibilité du mamelon et de la peau environnante, la nécessité d'une reconstruction esthétique. Cette chirurgie mutilante semble réduire le risque de cancer du sein de près de 90 % (ce qui n'est guère étonnant et prouve le caractère incomplet de la mastectomie dans les 10% restants) . Cependant, aucune preuve n'est apportée sur la nécessité de pratiquer une telle mutilation qui est très souvent mal tolérée psychiquement par les patientes et constitue une altération profonde de l'image corporelle. Une surveillance rapprochée par mammographie et peut-être à l'avenir une prévention chimique (tamoxifène) pourrait être aussi utile.
Pour les cancers de l'ovaire, on ne dispose de méthode de détection précoce et le diagnostic est le plus souvent tardif. Cependant, l'ablation des ovaires ne réduit pas totalement le risque de cancers péritonéaux qui surviennent après l'intervention (élément métastatique non constaté lors de l'intervention ? métaplasie au niveau du revêtement péritonéal ?).
Devant le caractère imprévisible du cancer ovarien, le Collège Américain de Gynécologie recommande chez les femmes porteuses d'anomalie des gènes BRCA1 ou BRCA2 une ovariectomie prophylactique une fois le désir d'enfant satisfait ou après la ménopause. L'hormonothérapie substitutive apparaît possible sous couvert d'une surveillance mammaire rapprochée. Cette ovariectomie bilatérale est en général mieux tolérée psychiquement par les patientes du fait de l'absence d'effet cosmétique. Il n'y a pas d'études probantes sur l'intérêt d'un traitement hormonal mixte (oestro-progestatif).