Ganglions du cancer du oumon Les ganglions cervicaux

La connaissance de la biologie des métastases osseuses a beaucoup progressé au cours des années récentes. On y retrouve les grands mécanismes généraux de stimulation par des facteurs de croissance et d'inhibition de l'apoptose.

Trois acteurs : OPG - RANKL - RANK

Trois acteurs ont été décrits :

Ostéoprotégérine - OPG

C'est une protéine de la famille des TNF (Tumor Necrosis Factor). Elle est sécrétée par de nombreux tissus (sein, prostate, foie, poumon, coeur, muscle, rein, cerveau et bien sûr tissu osseux). Elle empêche la fixation de la cytokine de l'apoptose TRAIL, comme une substance leurre (région homologue au 'domaine de mort'), et protège les cellules du mécanisme d'apoptose externe. Elle est exprimée par les ostéoblastes et inhibe l'interaction RANK - RANKL (cf. plus bas) en séquestrant RANKL.

Schéma du développement des ostéoclastes. Le premier temps de la cellule souche à l'ostéoclaste précurseur est en rapport avec une stimulation par le GM-CSF. Certaines cellules tumorales sont capables de stimuler les cellules souches.

(Schéma réalisé à partir d'une formation du laboratoire Servier)

RANKL

C'est une protéine transmembranaire exprimée à la surface des cellules sous forme homotrimère et dont il existe une forme soluble. Il est présent dans le tissu osseux, exprimé par les ostéoblastes responsables de la formation osseuse) et par les lymphocytes. Son rôle le mieux connu est de stimuler les ostéoclastes en vue de la résorption osseuse. Elle peut exister aussi sous forme soluble.

Maintien de la structure osseuse : l'équilibre normal de la structure osseuse est réalisé au sein d'une unité osseuse. Il existe une première phase de résorption de l'os ancien, stimulée par le facteur RANKL et inhibé par l'OPG. Après action, une aptotose des ostéoclastes est observée et puis les ostéoblastes stimulés par différentes hormones (hormone de croissance, hormones stéroïdiennes, facteur de croissance insulinique) fabriquent de l'os ostéoïde (peu calcifé) qui se calcifie secondairement noyant les ostéoblastes devenus ostéocytes.

(Schéma réalisé à partir d'une formation du laboratoire Servier)

RANK

C'est aussi une protéine transmembranaire appartenant à la famille des récepteurs du TNF qui s'assemble à la surface des cellules sous forme homotrimère, sous l'influence du trimère RANKL. Elle n'a pas d'activité kinase. Des protéines adaptatrices (TRAF) transmettent le signal induit par l'oligomérisation vers le noyau (activation des différentes voies de la signalisation, différenciation des ostéoclastes). RANK est exprimé par les ostéoclastes (et les cellules précurseurs), les cellules dendritiques et les cellules T.

Schéma expliquant les fonctions de RANK, RANKL et OPG dans le remodelage osseux. Les protéines TRAF, stimulées par l'activation de RANKL, entraînent l'activation de différentes voies de signalisation et l'expression de facteurs de transcription variés.

Schéma d'après un ouvrage du Pr J.Y. BLAY

Ostéoformation et ostéolyse

L'ostéoprotégérine empêche l'action de RANKL et donc la résoprtion osseuse nécessaire pour le remodelage. On la retrouve excrétée en excès au cours de l'ostéopétrose (expérimentale). A l'inverse, une absence totale d'ostéoprotégérine induit une absence de protection du capital osseux (d'où son nom) et favorise ainsi l'ostéoporose.

Les hormones favorisant le maintien du capital osseux (testostérone, œstradiol) augmentent sa sécrétion ; celles induisant une ostéolyse diminuent sa sécrétion (glucocorticoïdes, hormone parathyroïdienne ou protéine PTHrP).

La mesure des taux sériques de RANKL et d'OPG montre une augmentation du rapport RANKL / OPG dans les tumeurs avec destruction osseuse (myélome, métastases osseuses de cancers du sein, du poumon ou du rein) et une diminution de ce rapport dans les cancers prostatiques métastatiques (ostéocondensants).

Rôle dans les métastases osseuses lytiques

Les cellules tumorales sécrètent différents facteurs stimulant les ostéoblastes (PHTrP, IL-1, IL-11, PGE2). Ceux-ci expriment alors en plus grande quantité le facteur RANKL et diminuent l'expression d'OPG. Les cellules tumorales n'expriment pas directement RANKL. Elles ont, par contre, une expression du récepteur RANK, qui est stimulé par RANKL. RANKL stimule ainsi l'invasion tumorale par les cellules cancéreuses.

Les ostéoclastes (stimulés par RANKL) vont détruire l'os et permettre la libération de facteurs de croissance et de calcium, eux-aussi favorables à la prolifération tumorale.

Ainsi, deux mécanismes expliquent la constitution d'un cercle vicieux d'auto-entretien des métastases osseuses.

Dans le myélome, les plasmocytes tumoraux expriment aussi le facteur RANKL, stimulant directement les précurseurs ostéoclastiques en ostéoclastes matures.

Schéma du circuit vicieux d'autoentretien des métastases lytiques. Les cellules cancéreuses stimulent les ostéoblastes qui produisent beaucoup de RANKL et peu d'OPG. Le RANKL stimule les ostéoclastes (ostéolyse), mais également les cellules tumorales porteuses du récepteur RANK. En outre, les ostéoclastes fabriquent du facteur de croissance de type Insuline et du calcium (os) qui stimulent également les cellules tumorales.

Rôle dans les métastases osseuses ostéocondensantes (cancer de la prostate)

Les patients atteints de métastases osseuses condensantes d'un cancer de la prostate ont des taux élevés d'Ostéoprotégérine, probablement par stimulation spécifique des ostéoblastes.

En même temps, il existe une stimulation de l'expression de RANKL nécessaire à l'augmentation de la résorption osseuse indispensable avant une nouvelle synthèse ostéoblastique. Ceci explique probablement l'activité, cliniquement prouvée, des diphosphonates (inhibiteurs des ostéoclastes).

Les cellules cancéreuses prostatiques expriment de façon importante les trois facteurs : RANK, RANKL et OPG. L'augmentation est beaucoup plus importante dans les formes peu différenciées (grade de Gleason élevé) qui métastasent plus fréquemment à l'os que les formes bien différenciées.

Schéma des mécanismes impliqués dans les métastases condensantes (cancer de la prostate notamment). On sait qu'il existe une fabrication prédominante d'OPG qui ne permet pas une activation aussi importante des ostéoclastes. Cette OPG semble être fabriquée par les ostéoblastes, mais peut-être aussi par les cellules tumorales pour lesquelles elle exercerait un effet stimulant (protection de l'apoptose ?). Le RANKL est cependant aussi augmenté : sans résorption osseuse primaire, il n'y a pas de construction ostéoblastique secondaire. Un facteur inconnu permet la multiplication des ostéoblastes.

Développement d'un anticorps anti-RANKL

La connaissance des mécanismes intimes des métastases osseuses permet de proposer des médicaments nouveaux. Ainsi, des traitements par OPG synthétique (protéine chimérique combinée à une immunoglobuline IgG 1), très prometteurs pour inhiber la lyse osseuse, ont été abandonnés en raison du risque de production d'anticorps anti-OPG.

Une nouvelle molécule, le denosumab, IgG2 qui se fixe au niveau de RANKL et mime l'action de l'OPG, est en cours d'agrément par la FDA et l'EMEA. On pourra retrouver des informations sur cettte molécule au chapitre des nouvelles thérapies.

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